薬剤の代謝
■CYPの働き
①代謝経路の大枠
－－ 水溶性＝水に溶けて 腎から排泄される
｜
－－ 脂溶性＝水に溶けないで体内を回っている→肝臓で代謝される
②肝代謝
第一相→ チトクロムP450系（マイクロソーム混合機能酸化酵素 略語はCYP）を利用した反応
CYPはステロイド、脂質などの代謝に重要
併記されたアルファベットは、イソ酵素。
これらは遺伝子多型があり、たとえばコデインが効かない人（CYP２D6の亜型）もいる
代謝
・エリスロマイシンが代謝抑制する薬
カルバマゼピン
シクロスポリン
テオフィリン
バルプロサン
ワーファリン
・キノロンが抑制する薬
テオフィリン
ワーファリン
シクロスポリン
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■ NQ系とNSAIDｓ
GABAの結合を阻害して、効果発揮できなくする
痙攣出現する
第２相
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http://www.allergy.go.jp/allergy/yakuzai/zensoku_03/index.html
1 件のコメント:
Ｑ：ニュ―キノロン系薬剤とＮＳＡＩＤの相互作用について教えて下さい。（整形外科医師）
Ａ：キノロン系抗菌薬の母体であるナリジクス酸（ＮＡ）は副作用として中枢毒性が知られ、なかでも痙攣発現は深刻な問題として取り上げられてきた。現在臨床で汎用されてるニュ―キノロン系抗菌薬（ＮＱ）はそれ自体は、ＮＡのような旧キノロンに特有なめまい、ふらつき、不眠などの中枢毒性が比較的低く安全性の高い薬物であり、ＮＡの欠点を改良した使いやすい抗菌薬と評価されてきた。
しかし、１９８６年、エノキサシン（ＥＮＸ）とフェンブフェン併用による痙攣例を始め、ノルフロキサシン（ＮＦＬＸ）とフェンブフェン、シプロフロキサシン（ＣＰＦＸ）とケトプロフェン併用による痙攣例が報告されるなど、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）との併用で、ＮＡでは知られていなかった重篤な薬物相互作用が指摘されている。
その作用機序は中枢神経系における抑制性伝達物質であるγ―アミノ酸酪酸（ＧＡＢＡ）の作用部位であるＧＡＢＡａ受容体にＮＱが結合しＧＡＢＡ結合が阻害されることによるＧＡＢＡ結合阻害説が有力である。しかし、この相互作用による痙攣は、ＧＡＢＡ作動薬のバルビツレ―トやジアゼパムでは完全に抑制できないが、カルバマゼピン、モルヒネ、ペンタゾシンでは抑制作用を示すことなどからＧＡＢＡ受容体の関与のみでは説明がつかない点も多い[1,2]。
ＮＳＡＩＤとＮＱのＧＡＢＡ受容体結合におよぼす影響をＧＡＢＡ受容体結合に対する５０％阻害濃度（ＩＣ50）として、ＮＳＡＩＤ存在下におけるＮＱのＧＡＢＡ受容体結合に及ぼす影響を（表１）に示す[3]。
オフロキサシン（ＯＦＬＸ）およびスパルフロキサシン（ＳＰＦＸ）のＧＡＢＡ受容体結合への影響は、ＥＮＸ，ＮＦＬＸやＣＰＦＸに比べ弱いといえる[2,3,4]。またインドメタシン、フェンブフェン、フルルビプロフェン存在下でのＧＡＢＡ受容体結合阻害効果はＳＰＦＸが増強効果が一番小さいと言える。
表２はＥＮＸ、ＣＰＦＸ、ＯＦＬＸとＮＳＡＩＤをマウスに併用同時経口投与したときの痙攣誘発率である。痙攣誘発率が高いものは併用を避けるべきである。ロキソプロフェン、メフェナム酸、オキサプロジン、ピロキシカム、メピリゾールでは痙攣が認められていないことから比較的安全な併用例が推察できる[4]。ＮＱ併用により痙攣誘発をきたすＮＳＡＩＤ抗炎症活性にとって共通な化学構造としてトパロ酸（アリルプロピオン酸）部分もっていることである。トロパ酸タイプのＮＳＡＩＤには不斉炭素があり、光学異性体が存在する。ケトプロフェンとＥＮＸの併用ではＲ（－）体の方が抗炎症活性の強いＳ（＋）体よりずっと低用量で痙攣誘発作用が起きたことから、化学構造も痙攣誘発を決める一因になっていると思われる報告もある[4]。
ＮＳＡＩＤとＮＱの併用はフェンブフェンとＥＮＸによる痙攣誘発作用が報告されて以来、深刻な相互作用として問題化されてきた。また、脳内ＧＡＢＡ量を低下させるような条件下（ビタミンＢ６欠乏、高圧酸素呼吸時など）でも痙攣が誘発されることが知られている[3]。患者の状態に合わせ併用には十分注意が必要である。
【表１：ＮＳＡＩＤｓ存在下でのニュ―キロノン剤のＩＣ50値】
Quinolone none Acetyl salicylate* fenbufen*
Sparfloxacin 9.1×10-4 1.0×10-4 4.0×10-4
Enoxacin 1.4×10-4 8.3×10-5 1.3×10-6
Norfloxacin 1.4×10-5 1.4×10-5 1.2×10-7
Ofloxacin 1.0×10-3 7.6×10-4 3.6×10-5
Ciprofloxacin 7.6×10-5 1.0×10-4 1.3×10-6
Quinolone indomethacin* flurbiprofen* BPA*
Sparfloxacin 2.8×10-4 1.6×10-4 5.2×10-8
Enoxacin 5.3×10-7 3.3×10-7 1.1×10-8
Norfloxacin 1.9×10-7 1.4×10-8 <10-8
Ofloxacin 1.2×10-4 3.0×10-6 8.3×10-7
Ciprofloxacin 1.0×10-4 1.0×10-6 3.0×10-8
NSAIDs：非ｽﾃﾛｲﾄﾞ性抗炎症薬･0.1μM(最終濃度)
BPA：4-biphenylacetate
Each value represents mean of two separate experiments.
【表２ エノキサシン、シプロフロキサシンあるいはオフロキサシンと各種抗炎症薬（500mg／kg）をマウスに併用同時経口投与したときの痙攣誘発率】
Enoxacin Ciprofloxacn Ofloxacin
(400mg,kg.po) (1,000mg,kg.po) (1,000mg,kg)
ＣＬ ＴＮ Ｌ ＣＬ ＴＮ Ｌ ＣＬ ＴＮ Ｌ
BPAA 100 100 100 100 100 100 80 20 100
Aspirin 0 0 0 20 20 40 0 0 0
Amfenac-Na 80 70 80 80 20 80 0 0 0
Diclofenac-Na 0 0 0 0 0 20 20 0 0
Ibuprofen 0 0 0 20 0 20 0 0 0
Indomethacin 40 40 40 100 80 100 0 0 0
Ketoprofen 80 80 80 80 20 80 0 0 0
Loxoprofen 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Mefenamic acid 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Naproxen 100 40 100 60 0 60 60 40 60
Oxaprozin 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Piroxicam 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Pranoprofen 60 60 60 0 0 20 0 0 0
Sulindac 40 0 40 ＥＸ* 0 20 0 0 0
Tiaprofenic acid 40 40 40 20 20 20 0 0 0
Mepirizol 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Tiaramide-HCL 0 0 0 20 0 0 0 0 0
ＣＬ：間代性痙攣発現率、ＴＮ：強直性痙攣発現率、Ｌ：投与２４時間後の致死率
＊ＥＸ：興奮症状
【参考文献】
[1]赤池紀扶：月間薬事, 32, 1:41, 1990.
[2]武田憲明：岐阜大医紀, 38:742, 1990.
[3]堀 誠治他：CHEMOTHERAPY, 39s-4(8):161, 1991.
[4]野崎正勝：MEDICAL DIGEST, 12(1):13, 1993.
[5]野崎正勝他：炎症, 11(4):343, 1993.
[6]堀 誠治他：CHEMOTHERAPY, 39s-4(8):161, 1993.
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